Rob Roy Fitzgerald

In der Wüste von Arizona gelingt es dem FBI unter Führung von Officer Jack La Roca (Lou Diamond Phillips) und seiner Partnerin Steph (Lori Petty) den gesuchten Kronzeugen Rabbit (Steven Williams) aufzuspüren. Doch auch die Mafia ist hinter Rabbit her und schickt eine Gruppe schwer bewaffneter Killer. Diese können die Bundesbeamten so eben aufhalten und man flieht so schnell man kann. Um den Kronzeugen so schnell wie möglich zum Gericht zu bringen, beschließt man die gesperrte Route 666 zu nehmen. Doch auf dieser Straße treiben vier von den Toten auferstandene Sträflinge ihr Unwesen. Jeder, der die Straße benutzt, wird von den ruhelosen Geistern umgebracht...

Secret Service-Agent Ethan Runner ist nicht mehr der Jüngste, dazu noch schwer krank und will mehr Zeit für seine Frau und seine Tochter haben. Diese hatten unter seiner Arbeit und seiner permanenten Abwesenheit sehr gelitten. Eine ominöse Agentin bittet ihn jedoch um die Erfüllung eines letzten Auftrages und bietet ihm die Injektion eines Mittels an, welches sein Leben verlängern kann. Runner willigt ein und macht sich, trotz schwerer Halluzinationen die das Wunder-Medikament mit sich bringt, an die Arbeit.

Louise Sawyer und Thelma Dickinson sind zwei Hausfrauen, die endlich mal aus ihrem öden Eintagsleben ausbrechen wollen. Sie beschließen spontan zu verreisen, um endlich mal frei zu sein. An einer Raststätte versucht ein Mann Thelma zu vergewaltigen, woraufhin Louise ihn erschießt. Statt der Polizei die Notsituation zu erklären, flüchten die Beiden vom Tatort. Von nun an sind Polizist Hal Slocumb und etliche Polizisten hinter ihnen her. Die biederen Hausfrauen werden zu gejagten Outlaws...