Miriam "Midge" Maisel kann sich eigentlich nicht beschweren: Ihr Leben gleicht einem Traum inklusive perfektem Ehemann, liebevollen Kindern und einem schicken Apartment in der Upper West Side. Es gibt keinen Grund, warum Midge dieses Leben gegen ein anderes eintauschen sollte - und dennoch schlummert tief in ihrem Innern ein Talent, das sie bisher überhaupt nicht ausleben konnte.
Also beschließt sie eines Tages, ihr bequemes Leben auf dem Riverside Drive hinter sich zurückzulassen und sich in den Nachtclubs von Greenwich Village als Stand-up-Comedian zu beweisen, was jedoch zu Konflikten in ihrer eigenen Ehe führt. Joe, ihr Ehemann, ist nämlich nicht nur ein erfolgreicher Geschäftsmann, sondern probiert sich ebenfalls als Comedian aus.